קתדרלת סן רופינו נבנתה לראשונה במאה השמינית, ואז נבנתה מחדש בשנת 1036 על ידי הבישוף אוגונה (Ugone) אך לא הושלמה עד שנת 1253, כאשר היא הוקדשה על ידי האפיפיור אינוקנטיוס הרביעי לסן רופינו.
רופינו היה הבישוף הראשון של העיר שהפך לקדוש מעונה ונקבר פה במאה ה-3.
הקתדרלה היא בסגנון רומנסקי אומבריאני, עם חזית מהיפות באיטליה שהיא קומפוזיציה הרמונית של שלושה חלונות רוזטה ושלושה שערים. אריות ניצבים משני צדי כל שער.
בתקופת הרנסאנס עבר פנים הבזיליקה מספר שחזורים על ידי האדריכל גליאצו אלסי (Galeazzo Alessi).
במעבר הימני נמצא אגן הטבילה המקורי המוקף בשבכת ברזל שחורה חצי עגולה. כאן, כך מאמינים, הוטבלו פרנציסקוס הקדוש, קלרה הקדושה והקיסר העתידי פרידריך השני משוואביה הבווארית. משום כך הפכה הקתדרלה לאתר עלייה לרגל חשוב. עד היום נטבלים כאן ילדי אסיזי.
לוחות הזכוכית שבמעבר הראשי של הקתדרלה חושפים יסודות שהשתמרו מהמבנה הראשון של בזיליקת סן רופינו מהמאה התשיעית שעמדה כאן בעבר.
לאחר רעידת האדמה בשנת 1997 בדקו פקחי מבנים את הכנסייה מהתקרה לרצפה. כשהסתכלו מתחת לאבני הריצוף, הם גילו קברים (עד שנפוליאון קבע אחרת, היה מקובל לקבור אנשים בכנסיות). מתחתם מצאו יסודות רומאים וכמה עצמות של בעלי חיים (דבר המצביע על אפשרות של הקרבת בעלי חיים). יכול להיות שהיה כאן מקדש רומי; כנסיות נבנו לעתים קרובות על חורבות מקדשים.
כיום אפשר לבקר בקריפטה בה נמצא מוזיאון קטן ומשובח. כשהוא פתוח, תוכלו להיכנס למטה כדי לראות את סרקופג הקדוש רופינו (המאה השלישית) ואת אמנות הקתדרלה שלפני מאות בשנים (ליד אגן הטבילה תרדו במדרגות, הסברים טובים באנגלית).
אלמנט אדריכלי נוסף מאותה תקופה הוא מגדל הפעמונים.
בקתדרלה יושב היום הבישוף המקומי.